Planegg/Martinsried (IRW-Press / 25.04.2024)
Die Medigene AG (Medigene oder das „Unternehmen“, FWB: MDG1, Prime Standard) ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Erforschung und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien für solide Tumore konzentriert, präsentiert heute auf dem CHI’s 8th Annual Immuno-Oncology Summit Europe, der vom 23. bis 25. April 2024 in London stattfindet, einen umfassenden Überblick über das Leitprogramm MDG1015 im Übergang zur klinische Entwicklung. Hierbei handelt es sich um eine T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zell (TCR-T) -Therapie der dritten Generation, die auf NY-ESO-1 / LAGE-1a (New York esophageal squamous cell carcinoma 1 / L Antigen Family Member-1a) gerichtet und mit dem kostimulatorischen PD1-41BB-Switch-Protein (CSP) ausgestattet und verbessert ist.
Die Präsentation mit dem Titel „MDG1015: a 3rd Generation TCR-T Therapy Incorporating the PD1-41BB Costimulatory Switch Protein, Advancing to the Clinic“ ist auf der Website von Medigene unter medigene.de/wissenschaft/abstracts/ verfügbar.
Die Behandlung von Tumoren, die Krebs-Testis-Antigene (CTAs) exprimieren, zeigt vielversprechende klinische Vorteile. Die Erhöhung der Wirksamkeit und Sicherheit sowie die Gewährleistung einer nachhaltigen Wirkung sind jedoch verbesserungsbedürftige Aufgaben. Medigene löst diese Herausforderungen mit einem umfassenden Ansatz, der mit der Entwicklung eines potenziell erstklassigen 3S (sensitiv, spezifisch und sicher) TCR beginnt. Anschließend wird der 3S-TCR mit dem exklusiven PD1-41BB CSP des Unternehmens auf den modifizierten TCR-T-Zellen verbessert. Abschließend produziert Medigene ein Arzneimittel (AM) mit individueller Zusammensetzung.
„Unser innovativer Ansatz bei Medigene verbessert nicht nur die Funktionalität von TCR-T-Zellen durch die Kombination unserer 3S-TCRs mit dem kostimulatorischen PD1-41BB-Switch-Protein, sondern legt auch großen Wert auf den AM-Herstellungsprozess. Dieser Prozess ist für die Herstellung wirksamer, sicherer und beständiger TCR-T-Therapien von entscheidender Bedeutung“, erklärte Kirsty Crame, MD, VP Clinical Strategy & Development. „Mit unserer Konzentration auf die AM-Zusammensetzung wollen wir die Zeit für die Ex-vivo-Herstellung des AMs verkürzen und damit den gesamten Zeitbedarf für die Behandlung der Patienten reduzieren (die sogenannte vein-to-vein-Zeit), während gleichzeitig die höchsten Standards für Sicherheit, Wirksamkeit und Beständigkeit gewährleistet sind.“
Medigene hat ein beschleunigtes 6-tägiges Herstellungsverfahren entwickelt, das sich auf die Anreicherung von CD8+ T-Zellen konzentriert und gleichzeitig ein hohes Maß an Stammzelleigenschaften beibehält. Auf diese Weise können hochwirksame AM hergestellt werden, da sich auf dem Gebiet gezeigt hat, dass AM mit einem höheren Grad an Stammzelleigenschaften eine größere Wirksamkeit und Beständigkeit aufweisen. Durch die Einbeziehung des PD1-41BB CSP werden CD4+ T-Zellen innerhalb der DP überflüssig, da CD8+ T-Zellen in die Lage versetzt werden, eigenständig unterstützende Zytokine zu produzieren. Auf diese Weise können die potenziellen Risiken von CD4+ T-Zellen umgangen werden, was sowohl die klinische Sicherheit als auch die therapeutische Wirksamkeit verbessern kann.
Mehrere in vitro Studien mit MDG1015 haben eindeutig eine verbesserte Anti-Tumor-Immunantwort für MDG1015 im Vergleich zu TCRs ohne CSP gezeigt. Diese Verbesserung zeigt sich in einer erhöhten Proliferation von TCR-T-Zellen und einer deutlich gesteigerten Freisetzung von Interferon (IFN), was als zuverlässiger Indikator für eine überlegene Funktionalität der TCR-T-Zellen gilt. Darüber hinaus zeigte MDG1015 erhöhte Polyfunktionalität und eine eindeutige Beständigkeit der Wirkung mit einer schnellen und anhaltenden Eliminierung von Tumorzellen bei multiplen seriellen sogenannten Re-Challenges von CTA/PD-L1-positiven Zellen.
Die IND/CTA-Zulassung für MDG1015 wird in der zweiten Hälfte des Jahres 2024 erwartet. Die klinischen Indikationen für MDG1015 wurden in erster Linie auf Grundlage des hohen ungedeckten medizinischen Bedarfs sowie der Ausprägung des Zielantigens und/oder von PD-L1 ausgewählt. Dies führte zur Auswahl von Magenkrebs, Eierstockkrebs, myxoiden/rundzelligen Liposarkomen und synovialen Sarkomen als erste klinische Anwendungsgebiete. Die erste Patientenrekrutierung wird vorbehaltlich der Finanzierung bis Ende des Jahres 2024 erfolgen. Auf Grundlage dessen erwartet das Unternehmen, im vierten Quartal 2025 erste Daten aus der Dosis-Eskalationsphase vorlegen zu können.
Über Medigene AG
Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Entwicklung von differenzierten T-Zell-Therapien zur Behandlung von soliden Tumoren spezialisiert hat. Die End-to-End-Plattform umfasst mehrere proprietäre und exklusive Technologien, die es dem Unternehmen ermöglichen, optimale T-Zell-Rezeptoren sowohl gegen Krebs-Testis-Antigene als auch gegen Neoantigene zu generieren. Diese T-Zell-Rezeptor-modifizierten (TCR)-T-Zellen werden dann verbessert, um erstklassige, differenzierte TCR-T-Therapien für mehrere solide Tumorindikationen zu entwickeln, wobei die Arzneimittelzusammensetzung hinsichtlich Sicherheit, Wirksamkeit und Beständigkeit optimiert ist. Die End-to-End-Plattform bietet Produktkandidaten sowohl für die eigene Therapeutika-Pipeline als auch für Partnerschaften. Medigenes führendes TCR-T-Programm MDG1015 wird voraussichtlich in der zweiten Hälfte des Jahres 2024 die IND/CTA-Zulassung erhalten. Für weitere Informationen besuchen Sie bitte medigene.de/.
Über Medigenes MDG1015-Programm
MDG1015 ist eine neuartige TCR-T-Therapie der dritten Generation, die auf NY-ESO-1 / LAGE-1a abzielt, ein gut angreifbares und validiertes Krebs-Hoden-Antigen, das in verschiedenen Tumorarten vorkommt. MDG1015 enthält unseren NY-ESO-1 / LAGE-1a TCR mit optimaler Affinität (sensitiv, spezifisch und sicher) in Kombination mit unserem proprietären PD1-41BB-kostimulatorischen Switch-Protein, das die PD1/PD-L1-Hemmungsachse blockiert und gleichzeitig die T-Zelle über den gut beschriebenen 4-1BB-Signalweg aktiviert, was die Aktivität und Persistenz der TCR-T-Zellen in der feindlichen Tumormikroumgebung erhöht. MDG1015 durchläuft derzeit IND/CTA-Zulassungsstudien, wobei die IND/CTA-Zulassung in der zweiten Hälfte des Jahres 2024 erwartet wird.
Über Medigenes kostimulatorisches PD1-41BB-Switch-Protein
Checkpoint-Inhibition über den PD-1/PD-L1-Signalweg:
Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen abgetötet werden können. Die Tumorzellen können diesen Angriffen entkommen, indem sie hemmende Moleküle auf ihrer Oberfläche exprimieren, so genannte „Checkpoint-Proteine“ wie den „Programmed Death Ligand 1“ (PD-L1). In diesem Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den natürlichen Rezeptor für PD-L1, exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt also einen adaptiven Immunresistenzmechanismus dar, der zum Überleben und Wachstum von Tumoren führen kann.
Der kostimulatorische Signalweg über 4-1BB (CD137):
Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise, dass neben der primären Stimulation durch das Antigen über den T-Zell-Rezeptor (TCR) auch kostimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellulären Signaldomänen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur positiven Verstärkung der T-Zell-Reaktionen.
Das kostimulatorisches PD1-41BB Switch-Protein von Medigene macht sich die Bindung von PD-1 auf den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im Switch-Protein wurde die hemmende Signaldomäne von PD-1 durch die aktivierende Signaldomäne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet das Switch-Protein anstelle des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die TCR-T-Zellen weiter. Dadurch können sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen in Gegenwart von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei wiederholter Exposition eine stärkere Abtötung der Tumorzellen vermitteln. Außerdem verbessern die durch das Switch-Protein übermittelten Signale auch die metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und ermöglichen ihnen eine bessere Funktionalität trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des immunsuppressiven Faktors TGFß – beides Merkmale, die typisch für eine stark feindselige Umgebung um den Tumor herum sind.
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Pamela Keck
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E-Mail: investor@medigene.com
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